Международная группа ученых в ходе недавнего исследования открыла молекулярные маркеры, способные предсказывать эффективность лечения хронического лимфолейкоза таргетным препаратом. Они также могут открыть путь к созданию новой комбинированной терапии одного из самых опасных и смертоносных видов онкологии.
Хронический лимфоцитарный лейкоз является самой распространенной формой рака кроветворной системы в западных странах – на его долю приходится порядка 1,2% всех случаев заболевания раком. Патологический процесс начинается в костном мозге, где происходит злокачественное перерождение предшественников белых кровяных телец – В-лейкоцитов – и их бесконтрольное деление. В большинстве случаев причиной болезни является хромосомная мутация, способствующая ускоренному делению лейкоцитов и подавляющая процесс восстановления ДНК.
В результате в крови оказывается чрезмерное количество патологически измененных незрелых клеток, которые мешают образованию и нормальному росту здоровых клеток. Аномальные клетки могут накапливаться в костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенке. Из-за снижения числа эритроцитов и тромбоцитов у пациента развиваются анемии и кровотечения, это основные симптомы хронического лимфолейкоза.
Коварство болезни кроется в ее устойчивости к большинству существующих видов лечения. Поиск наиболее подходящей для конкретного пациента терапии осложняется клинической и молекулярной неоднородностью лимфоцитарного лейкоза. У одних пациентов заболевание прогрессирует медленно: оно может годами протекать без каких-либо явных отклонений в самочувствии, и выявляется только при исследовании крови. В то время как у других болезнь развивается стремительно и требует немедленного врачебного вмешательства.
Противораковый препарат ибрутиниб, избирательно подавляющий активность тирозинкиназы Брутона, которая играет важную роль в поддержании жизнеспособности злокачественных клеток, обладает высокой эффективностью и дает хорошие результаты у большинства пациентов с хроническим лимфолейкозом. Он становится стандартным методом терапии для большинства больных, нуждающихся в лечении, из-за клинической эффективности и преимущественно легко переносимых побочных эффектов.
Тем не менее, он не избавляет от болезни, и пациентам все равно приходится проходить длительные курсы лечения. Команда ученых из Исследовательского центра молекулярной медицины Австрийской академии наук (CeMM) изучила молекулярный механизм, с помощью которого клетки хронического лимфоцитарного лейкоза и другие иммунные клетки реагируют на терапию ибрутинибом. Они поставили перед собой задачу изучить характерные эпигенетические и транскрипционные изменения, которые предсказывают, насколько быстро препарат окажет воздействие на раковые клетки у конкретного пациента и сколько времени потребуется, чтобы болезнь отреагировала на лечение.
В предыдущих исследованиях команда изучила только конкретные аспекты молекулярной реакции на ибрутиниб, уделяя особое внимание генетической устойчивости клеток рака крови к лекарству и их транскриптомному ответу. На этот раз специалисты CeMM впервые провели комплексный анализ регуляторного ответа клеток рака крови на этот препарат. Авторы использования комбинацию методов иммунофенотипирования, траскриптомного секвенирования ДНК одиночных клеток и геномного картирования белков хроматина для мониторинга активности, регуляции и экспрессии клеток хронического лимфолейкоза и других типов клеток иммунной системы.
Что важно, они выполнили этот анализ в восьми заранее определенных временных точках в ходе терапии ибрутинибом, непрерывно наблюдая за семью пациентами в течение стандартного 240-дневного периода после начала лечения. С помощью многофакторного биоинформационного анализа полученного набора данных ученые смогли в высоком разрешении визуализировать, как в течение всего периода лечения препарат запускает в злокачественных клетках крови последовательную цепь реакций.
Они обнаружили, что ибрутиниб сначала действует непосредственно на центр активности опухолевых клеток, провоцируя выключение генов, которые определяют их идентичность, а затем переводит их в «спящее» состояние. Это означает, что злокачественные клетки перестают делиться, но выживают в спокойном состоянии, ожидая подходящих внешних условий, чтобы снова начать быстрое размножение, или пролиферацию.
Это исследование является первым, которое в деталях демонстрирует особенности молекулярного ответа на таргетную терапию у онкологических пациентов. Оно закладывает основы для формирования широко применимого подхода для выявления маркеров молекулярного ответа на целенаправленное лечение.
И, наконец, оно может помочь классифицировать пациентов на тех, кто ответит на лечение быстро или, наоборот, медленно, основываясь на специфических молекулярных маркерах, и открыть новые пути к разработке комбинированной терапии на основе ибрутиниба при хроническом лимфоцитарном лейкозе.
