Команда ученых из сингапурского Онкологического института и Института генома человека обнаружила четыре потенциальных лекарственных соединения, способных противостоять гепатоцеллюлярной карциноме, самому распространенному типу рака печени. Результаты их исследования, проведенного с использованием разработанной ими платформы для скрининга лекарств, нацеленных на связанные с онкологией гены, как ожидается, станут основой для создания нового, более эффективного лечения пациентов с опухолями печени, а также другими видами рака.
Исследование было проведено совместно с бостонской клиникой Brigham and Women’s Hospital, а его результаты были представлены в научном журнале Gastroenterology.
Гепатоцеллюлярная карцинома является самым распространенным видом рака печени, на нее приходится 85% всех случаев. Такие опухоли, как правило, носят агрессивный характер, быстро прогрессируют, а потому имеют неблагоприятный прогноз. Пятилетняя выживаемость при этом виде рака варьируется от 35% до 50% (в зависимости от стадии и степени поражения тканей). Большинство больных погибают в течение года с момента постановки диагноза.
Основная проблема состоит в том, что на ранних стадиях болезнь не имеет выраженных симптомов, а те, что проявляются, легко спутать с признаками других патологий пищеварительного тракта. В результате рак печени часто обнаруживается уже на поздних стадиях. Все это в совокупности с недостатком эффективных методик лечения сделало его второй по значимости причиной смерти от онкологических заболеваний в мире.
Современные препараты, такие как сорафениб и регорафениб, традиционно используемые в случае гепатоцеллюлярной карциномы, оказывают очень краткосрочный эффект и имеют ряд неблагоприятных побочных эффектов, а потому применяются главным образом у пациентов с запущенной формой рака. Такая ситуация свидетельствует о неудовлетворенной потребности в новых, эффективных способах лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
Чтобы решить проблему, сингапурские исследователи разработали платформу для скрининга терапевтических соединений, нацеленных на связанные с раком гены, которая использует обширную библиотеку синтетических молекул и природных соединений для выявления потенциальных кандидатов в лекарства против гена SALL4, который, как считается, стимулирует рост опухолей печени.
С помощью своей платформы ученые выявили четыре природных вещества, способных воздействовать на SALL4. Этот ген кодирует одноименный белок, который играет важную роль в период эмбрионального развития, но во взрослых тканях обычно неактивен. Однако, как выяснилось, при некоторых видах рака он может заново активироваться, его, в частности, экспрессируют от 30% до 50% новообразований печени.
Выявленные природные соединения потенциально могут ограничивать рост клеток гепатоцеллюлярной карциномы, поддерживаемый SALL4. Тщательное исследование этих веществ показало, что они являются ингибиторами окислительного фосфорилирования – метаболического пути, который способствует росту раковых клеток с высокой экспрессией SALL4.
В дальнейшем команда продемонстрировала, что самое перспективное из обнаруженных природных соединений, олигомицин, который вырабатывается бактериями рода стрептомицеты, обладает более высокой эффективностью, чем препарат стандартного лечения сорафениб, и невысокой токсичностью в действующих дозах. Комбинация обоих веществ может еще больше снижать рост гепатоцеллюлярных опухолей, провоцируемых геном SALL4.
Олигомицин также может быть использован для подавления других злокачественных новообразований, связанных с SALL4, таких как рак легких. Кроме того, полученные данные свидетельствуют о том, что этот ген служит потенциальным биомаркером для определения онкологических пациентов, у которых терапия с использованием ингибиторов окислительного фосфорилирования, нарушающих метаболизм определенных типов опухолей, может дать хороший результат.
«Наше исследование выявило уязвимость опухолей, клетки которых экспрессируют онкоген SALL4, а также соединения, которые могут воздействовать на их слабое место, – говорит ведущий автор исследования доктор Джастин Тан. – Эти соединения имеют большие перспективы в будущем превратиться в лекарства для эффективного лечения гепатоцеллюлярной карциномы и других типов рака, ассоциированных с этим геном. Дальнейшие исследования этих соединений могут дать более глубокое понимание их действия и в конечном счете способствовать прогрессу в точной медицине видов рака, развитие которых связано с SALL4, и в целом повысить качество онкотерапии».
«Рак печени занимает шестое место по распространенности среди всех онкологических заболеваний в мире, поражая около 24 человек на каждые 100 000 населения в год. Отсутствие в настоящее время эффективных вариантов лечения таких пациентов является серьезной проблемой, – констатирует профессор Патирик Тан, руководивший исследованием. – Наша платформа для скрининга терапевтических соединений будет способствовать решению этой проблемы, повысив качество поиска новых лекарств. Кроме того, выявление потенциальных лекарственных соединений может заложить основы для более эффективного и персонализированного лечения рака печени в будущем».
В ближайшем будущем сингапурские ученые планируют продолжить разработку ингибиторов окислительного фосфорилирования, обнаруженных в ходе клинических испытаний на онкологических больных, чтобы предложить более эффективный вариант лечения пациентам с видами рака, ассоциируемыми с SALL4. Команда также намерена расширить свою инновационную платформу, чтобы иметь возможность выявлять лекарственные соединения, нацеленные на другие связанные с раком гены.
